Действие игры происходит в 2077 году в Найт-Сити, вымышленном мегаполисе на западном побережье Северной Америки. В соответствии с предысторией игры, после кризисов 1990-х годов Соединённые Штаты Америки распались, Лос-Анджелес был разрушен землетрясением; ряд бывших регионов страны — в том числе Свободные штаты Северной Калифорнии, где находится Найт-Сити — превратились в территории, контролируемые мегакорпорациями[44]. Власть частных компаний в мире Cyberpunk 2077 намного больше, чем власть государства, но контроль над частями города у них оспаривают преступные банды. Найт-Сити зависит от робототехники в таких повседневных вопросах, как сбор отходов, техническое обслуживание и общественный транспорт[45][46]. Внешний вид Найт-Сити отсылает к различным эпохам, через которые прошёл город[47]. В городе засилье бездомных; некоторые из них являются зависимыми от имплантатов и модификаций, ввиду чего в городе совершается очень много насильственных преступлений. С преступностью борются вооружённые силы, известные как Psycho Squad[48][49]. Организация под названием Trauma Team платно занимается оказанием быстрых медицинских услуг[50]. Из-за постоянной угрозы жизни всем гражданам разрешается открыто носить огнестрельное оружие[51].

Игра начинается с выбора одного из трёх жизненных путей Ви. Все три варианта сходятся на том, что Ви начинает новую жизнь и обретает новых друзей: бандита Джеки Уэллса и хакершу Ти-Баг. В 2077 году местный фиксер Декстер Дешон нанимает Ви и Уэллса, чтобы украсть таинственный биочип у корпорации «Арасака». Им удаётся украсть чип, но план срывается, поскольку они становятся случайными свидетелями смерти лидера мегакорпорации, Сабуро Арасаки, от рук его коварного сына, Ёринобу. Тот скрывает убийство, заявляя, что его отец был отравлен, и запускает проверку службы безопасности. Tи-Баг убита штатными хакерами «Арасаки». Когда Ви и Уэллс убегают, начинается перестрелка; Джеки смертельно ранен, защитный футляр биочипа критически поврежден, и Ви вынужден вставить биочип в свою голову, чтобы сохранить его работоспособность.

Дешон в ярости из-за нежелательного внимания полиции, теперь обращённого в его сторону. Он стреляет Ви в голову и оставляет умирать на свалке, впоследствии его убьёт Горо. Протагонисту помогает выжить бывший глава охраны Сабуро Арасаки, Горо Такэмура, который хочет вывести отцеубийцу Ёринобу на чистую воду. После пробуждения выясняется, что на чипе была записана личность Джонни Сильверхенда, знаменитого рокера, анархиста и террориста, погибшего полвека назад после того, как он уничтожил прошлую штаб-квартиру «Арасаки» ядерным взрывом. Ви узнает от своего рипера Виктора Вектора, что пуля Дешона активировала технологию биочипа, обеспечивающую воскрешение, но также запустила необратимый процесс, в результате которого воспоминания и личность Сильверхенда начали перезаписывать воспоминания Ви, заменяя их на собственные. Чип нельзя удалить, так как это приведёт к мгновенной смерти Ви. Протагонисту остаётся жить всего несколько недель, поэтому Ви начинает искать способ избавиться от Сильверхенда и при этом выжить. Переживая воспоминания Сильверхенда, Ви узнаёт, что в 2023 году его тогдашняя подруга, блестящий хакер Альт Каннингем создала «Душегуб», искусственный интеллект, способный копировать сознание людей через свои нейронные связи. «Арасака» похитила Каннингем и заставила её создать версию «Душегуба» специально для корпорации, хранящую разумы в цифровой крепости «Арасаки», «Микоси». Сильверхенд возглавил спасательную операцию, чтобы спасти Каннингем, но не смог найти её до того, как «Арасака» применила на ней «Душегуб». Джонни попытался отомстить, организовав попытку устроить термоядерный взрыв, но «Арасака» схватила его и также применила против него «Душегуб». К 2077 году инженеры «Арасаки» становятся достаточно искусными в использовании технологии «Душегуба», чтобы начать публично рекламировать одну из его форм под рекламным лозунгом «Сохрани свою душу».

Ви остаётся перед выбором: атаковать Арасака-тауэр, чтобы получить физический доступ к «Микоси» и использовать «Душегуб», чтобы убрать Сильверхенда из своего тела, или попытаться найти другой способ решения проблемы. В зависимости от действий игрока и ряда дополнительных миссий, выполненных на протяжении всей игры, Ви может выбрать между различными вариантами проведения атаки: позволить Сильверхенду захватить своё тело и организовать атаку на Арасака-тауэр, организовать атаку с помощью сети союзников, собранных во время игры или провести атаку в одиночку, либо решить не атаковать вовсе и вместо этого покончить жизнь самоубийством (что немедленно завершает игру). Также протагонист может пойти на сделку с «Арасакой» и помочь ей возродить Сабуро Арасаку, чья личность была сохранена в таком же чипе, в теле Ёринобу Арасаки. Несмотря на это, после успешного использования «Душегуба» выясняется, что тело Ви необратимо повреждено. В зависимости от выбора игрока, Ви либо остается в своём теле и доживает свою короткую жизнь, либо позволяет Сильверхенду навсегда взять его себе; в этом случае Джонни показывает, что ценит этот жест, и покидает Найт-Сити, чтобы начать новую жизнь.