По сюжету игры, в недалёком будущем, в 2038 году, на Земле полным ходом идёт производство андроидов — роботов, созданных компанией «Киберлайф» для удовлетворения различных человеческих потребностей.

Глобальные проблемы на Земле усугубляются: численность земного населения достигает десяти миллиардов человек, ресурсы истощаются, из-за чего вот-вот может начаться война между Россией и США за их остатки в Арктике. События игры происходят в городе Детройт. В игре три игровых персонажа: Кэра[3], Маркус и Коннор. Кэра — бытовой андроид модели AX-400 (показан в Kara), который, из-за жестокости своего хозяина Тодда, становится девиантом. Маркус становится лидером «Иерихона» — базы местного сопротивления. Коннор является передовым прототипом компании «Киберлайф», цель которого — борьба с «девиантами», но по ходу игры он может сам стать одним из них. Девианты — это андроиды, у которых произошёл сбой в программном обеспечении, из-за чего они начинают испытывать эмоции, а также у них появляется собственная воля — как у человека. Каждый из вышеупомянутых троих персонажей имеет собственную сюжетную линию, однако все они происходят одновременно и переплетаются между собой.

Кэра — это андроид-горничная, разбитая в прошлом его владельцем-наркоманом Тоддом Уильямсом, которую восстанавливают и стирают память. У Тодда есть его дочь Алиса, которую он периодически избивает. В результате действий Тодда, Кэра становится девиантом и убегает вместе с Алисой после того, как Тодд нападает на них. Кэра маскируется под настоящего человека, и обе путешественницы едут через Детройт, намереваясь въехать в Канаду, в которой нет андроидов и законов по ним, и где они будут в безопасности. Узнав адрес, где им могут помочь, Кэра и Алиса приходят к Златко, который оказывается вовсе не спасителем, а злодеем, который перепрограммирует андроидов для своих целей, а также ставит на некоторых из них жуткие эксперименты. Кэре и Алисе удается сбежать от Златко с помощью его андроида Лютера, который к ним присоединяются. Они ищут помощи андроида, который советует им найти «Иерихон», где им помогут сделать паспорта для пересечения канадской границы. Они попадают в различные ситуации, которые могут привести к смерти Лютера, Кэры и Алисы (которая, как выясняется, является андроидом). Они могут добраться до Канады на автобусе или лодке, а также быть схваченными и попасть в центр утилизации андроидов, где у Кэры также есть возможность решить свою судьбу и судьбу Алисы. Кэра и Алиса в течение всей сюжетной линии могут умереть, расстаться или быть перепрограммированными, в результате чего их сюжетная линия может прерваться. В зависимости от действий игрока отношение к Кэре Алисы и Лютера может меняться в лучшую или худшую сторону, что влияет на сюжет.

Передовой прототип линейки «Киберлайф», полицейский-следователь-андроид Коннор направлен корпорацией «Киберлайф» в помощь лейтенанту полиции Хэнку Андерсону, который ненавидит андроидов, но которому, несмотря на это, приказано расследовать причины девиации среди андроидов. В ходе расследования случаев девиации, в зависимости от действий Коннора, Хэнк либо начинает относиться к Коннору как к другу, либо начинает ненавидеть его ещё больше. В то же время Коннор получает приказы от некоей Аманды, которая скептически относится как к Хэнку, так и к попыткам Коннора наладить с ним дружбу. Во время охоты за группой Маркуса Коннор начинает сомневаться в справедливости приказов, которые ему приходится выполнять, но при этом все ещё может выбрать оставаться тем, кем его запрограммировали быть. Хэнк начинает поддерживать девиантов, а также «человеческие» устремления Коннора, в то время как Аманда одобряет лишь точное выполнение приказа: найти и уничтожить лидера девиантов. Коннор находит «Иерихон», где он может либо стать девиантом, либо остаться машиной. Став девиантом, Коннор пытается помочь «Иерихону», пробираясь в башню «Киберлайф» и пытаясь сделать девиантами несколько тысяч андроидов, хранящихся там; если же Коннор не становится девиантом, он продолжает попытки уничтожить лидера девиантов. Дальнейший сюжет за Коннора имеет множество вариантов развязок и зависит от действий как самого Коннора, так и Маркуса.

Коннор может многократно умереть во время сюжетной линии, но в каждом из таких случаев (кроме финальных глав) «Киберлайф» перезаписывает его память в другого андроида той же модели, и новый Коннор заменяет умершего, продолжая свою сюжетную линию.

Известный художник Карл Манфред, лишённый возможности ходить, имеет в собственности андроида-опекуна Маркуса, к которому относится, как к сыну. Однажды они вдвоём возвращаются домой, замечают включенный в студии свет и сообщают в полицию о предполагаемой краже со взломом. Преступником оказывается сын Карла — Лео Манфред, сидящий на наркотиках и пришедший попросить отца о деньгах на очередную дозу. Прибывшая полиция по одной из причин застреливает Маркуса, ставшего девиантом. Маркус приходит в себя на свалке сломанных андроидов, где умирающий андроид передаёт ему информацию об «Иерихоне» — разрушенном судне и убежище для таких же девиантов. Попав на «Иерихон», Маркус побуждает его жителей-андроидов не доживать свои последние дни в бездействии, а начать бороться за свою жизнь и свои права. В результате группа андроидов под руководством Маркуса совершает несколько актов гражданского неповиновения, которые привлекают внимание общественности. Это приводит к антитеррористической операции ФБР в «Иерихоне», которая становится началом полноценной кампании властей по уничтожению андроидов. После этого лидер «Иерихона» может либо вывести андроидов на мирную демонстрацию, которая освещается журналистами и под давлением гражданского общества может привести к тому, что андроидов оставят в покое, либо пойти на вооружённое противостояние с полицейскими, которое также может окончиться либо победой андроидов, либо их поражением.

В ходе игры подавляющую часть общественного мнения по вопросу девиантов среди всех главных героев формирует именно Маркус, и в результате его действий общество может оказаться как настроенным враждебно по отношению к андроидам, так и выразить поддержку этой «новой форме разумной жизни». Также действия Маркуса влияют на отношение к нему «Иерихона» (от признания лидерства Маркуса до изгнания Маркуса из «Иерихона»), а также троих его ближайших соратников, среди которых девушка-андроид Норт, с которой Маркус может построить любовные отношения. Кроме того, Маркус может умереть в результате столкновений с представителями властей в течение своей сюжетной линии.